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全球首例人造氣管移植

近日,《柳葉刀》發表了一篇文章,研究結果表明,肺癌術后患者接受人造氣道移植5個月無任何癥狀且無腫瘤復發。這篇文章是對5個月前轟動全球的首例人造器官移植手術的總結,現回顧相關內容供醫友分享!
前言:一直以來,人工定制器官是科學家和患者的共同夢想,數月前,瑞典卡羅林斯卡大學的外科醫生首次將一個完全“成長”于實驗室中的人造氣管成功移植入患者體內,這是全球首例成功的人造培養器官移植手術,在醫學界認為具有里程碑的意義。這一手術的成功無疑讓人們看到了圓夢的曙光。
新聞事件:
 全球首例自體干細胞人造氣管移植手術
圖為手術主刀醫生保羅·麥斯爾尼(Paolo Macchiarini)和手術現場
接受全球首例氣管移植手術的病人名叫馬里亞姆·特克勒森貝特·拜恩(Andemariam Teklesenbet Beyene),是一位在冰島攻讀地質學博士的非洲學生。他飽受惡性腫瘤困擾,盡管一度接受化療和放療,腫瘤仍長至高爾夫球大小,破壞整根氣管,影響正常呼吸。
英國研究人員首先借助三維成像技術,將他的氣管形狀進行了三維掃描,繪制其氣管部分的三維圖像。倫敦大學學院以這些圖像為依據,用類似玻璃的材料“量身訂做”拜恩氣管和兩根主要支氣管的主體支架。
隨后,這些支架被送往瑞典,浸泡在由患者骨髓干細胞配制的溶液中。兩天后,患者自身干細胞在支架上數百萬個小孔中“生根”。另外,醫生在手術中植入骨髓細胞和內膜細胞,讓它們分裂、成長,以幫助這一氣管支架“發育”為患者的“原配”氣管。
一個月過去了,Beyene康復情況良好。而且由于器官的捐獻這是他自己,所以沒有任何排異反應。而且,因為阻塞氣管的腫瘤時刻威脅著他的生命,也沒有時間去尋找一個合適的捐獻者。
以前,也曾有過干細胞發育成氣管的先例,但是支架采用的是捐獻者器官的膠原蛋白骨架。而此次人造器官的支架則完全來自人的創造。它的成功意味著未來病人也許不再需要苦等一個適合的捐贈器官。
國外熱議:
再生醫學里程碑——從零開始的人造氣管昭示再生醫療的光明前景
上圖為在給患者移植前已生長兩天的人造氣管
瑞典的外科醫生已成功地將完全人造的組織工程改造器官——一根氣管——移植進入了晚期氣管癌患者的體內。人造氣管是利用一個由多孔聚合物制造出來的支架和在生物反應器中從患者自身干細胞生長發育而來的組織,完全在實驗室里創造出來的。此生物反應器是設計用來保護器官并促進細胞增殖的。
瑞典斯德哥爾摩卡羅林斯卡大學醫院(Karolinska University Hospital)呼丁格(Huddinge)校區的保羅·麥斯爾尼(Paolo Macchiarini)完成了這項手術。患者現在已經完全恢復,很快已出院。
用于氣管的支架是由亞歷山大·席法利安(Alexander Seifalian)領導的團隊發明的,他是倫敦大學學院(University College London)納米技術和再生醫療學教授。利用哈佛生物科學公司(Harvard Bioscience)制造的“內呼吸”(InBreath)生物反應器,從患者自身干細胞增殖而來的組織在支架頂端生長。支架上粘附有取自患者骨髓的干細胞溶液,并且在生物反應器中旋轉的時候保持溫暖無菌狀態,同時這些細胞生長發育成組織。整個過程大概要2周。
這次移植對再生醫療來說是一個重大時刻,加州大學舊金山分校(University of California, San Francisco)再生醫療和干細胞研究中心(Broad Center of Regeneration Medicine and Stem Cell Research)主任阿諾德 ·克雷格斯坦(Arnold Kriegstein)說。“找到用干細胞制造替代性器官組織的方法,”正是再生醫療的光明前景,克雷格斯坦說。
然而,克雷格斯坦提示道,氣管就像“掛在相對較低處的水果”,因為它主要是機械性器官——一個空氣管道。創造像肺或者腎一樣復雜的器官組織挑戰性要遠遠大得多,他說。
人造器官在幾個方面要優于普通捐獻器官。人造器官要比通常尋找捐贈器官要快得多;由于人造器官從患者自身的細胞增殖而來,它們不需要用有害的免疫抑制劑藥物來防止排斥反應。
過去,人們已利用患者細胞和去除組織只剩軟骨作為組織生長支架的捐獻器官來增殖發育并移植替代性器官。2006年,匹茲堡麥克格萬再生醫療中心(McGowan Institute for Regenerative Medicine )的一個團隊成功地將在實驗室生長發育的膀胱移植進入了脊柱裂(spina bifida)患兒體內。人造支架先前就發明出來了,但是一直沒有用來代替某個人類器官。
為了構建這個氣管,克雷格斯坦及其團隊利用一個布滿成百上千萬小孔的聚合物為患者的干細胞扎根提供場所。
首先,克雷格斯坦及其團隊通過對患者進行計算機斷層X線(CT)掃描制作了患者的器官玻璃模具。然后,他們把聚合物切成條狀并包裹在模具周圍,做出“指環狀”軟骨,賦予氣管結構強度。并且他們把模具浸泡在混合有鹽化物的液體狀態的同種聚合物中。最后,他們用一種溶液洗掉所有成分,這種溶液能夠溶解鹽化物并使液態聚合物凝結成海綿狀形式,類似一個氣管器官。
氣管支架一旦建立,利用哈佛生物科學公司的“內呼吸”生物反應器,活組織就可以在支架頂部生長。“內呼吸”生物反應器是一個鞋盒子大小的儀器,氣管可以安置在里面,“就像你把一只雞放在電轉烤肉架上的方式,”哈佛生物科學公司董事長戴維·格林(David Green)說。取自患者骨髓的干細胞溶液澆注在人造氣管上,并且旋轉支架的同時保持無菌溫暖狀態。溶液中包含誘導這些細胞分化成為氣管中不同類型細胞的化學物質。組織形成大約要用兩天時間。
由于這是首次嘗試,所以建造支架很慢,克雷格斯坦解釋說。他補充道,將來他們可以在兩天之內基于計算機斷層X線掃描結果制作一個完整的支架。
國內熱議:
仿生程度最高的人造氣管移植手術
圖為余細勇主任
廣東省醫學科學院醫學研究中心主任余細勇教授表示,早在上世紀60年代就有關于人工氣管的研究。當時患者的氣管因病被切掉一截,于是,醫生嘗試用橡膠或玻璃做的人工氣管接到原始的氣管上。但這種和人體“材質”完全不同的外源性人工氣管難和人的組織完全吻合,很易發生“泄漏”。并且,它無法產生人體特別的分泌物,也沒有收縮、舒張功能。所以,這種外源性的人工器官植入體內,有可能引發一系列排斥反應。
而此次在瑞典外科手術中植入患者體內的人造氣管,則和人體天生氣管非常類似。人體內神奇的干細胞有向不同組織分化的能力,這個人造氣管就來自患者的骨髓干細胞。干細胞可生成氣管所需的主要成分,微量成分可能生成得較少,但已能實現80%~90%的功能保障。余主任介紹說,這種人造氣管被植入患者體內和其他組織縫合后,不會產生排斥反應,反而會和其他組織很好地生長到一起,融為一體,所以應該為這次手術加上定語仿生程度最高的人造氣管移植手術。
在實驗室中,如何確保支架上的細胞不會無限制地分化發展,而是剛好“長成”所需氣管組織后就戛然而止呢?
余主任解釋,這是由細胞天然的特殊機制決定的。“兩種細胞一接觸,進行物質交換,生長即會停止。如果沒有限制,就可能發展為腫瘤。”他如是說。而人造氣管的孔徑、長度則是由骨架決定的。
實現器官定制  需攻克4大難題
在余主任看來,在未來,人造器官是醫學發展的大勢所趨。
但事實上,人體的復雜和精密程度遠遠超過人們的想象,要制出仿生度很高的人造器官,仍面臨重重難以逾越的高山。
余主任說,要成功制造出人造器官,至少要面臨四大障礙:
一是如何生成器官所需的各種細胞成分的難題尚未解決。
二是即便生成了各種細胞成分,如何將它們有機地組合在一起亦是難題。“就像紡線織布一般,如何在織的過程中排列出各種花紋,同時使布兼具透氣性,這就涉及有機組合的問題。”
三是組合而成的器官各個成分的功能是否能協調也是難題。
四是每個器官都受神經支配,一條神經通路如電線盒般聚集了成千上萬條微細神經,人造器官該怎么和原有的神經整合在一起,恐怕也要讓科學家傷透腦筋。
他進一步舉例說明。以心臟為例,要制造出人造心臟,首先需要獲得可供干細胞附著生長的心臟骨架。如果利用人工材料合成骨架,會在體內產生的免疫排斥反應或者慢性降解后產生炎癥反應。只有來自人自身機體的心臟骨架,才能避免排斥。僅僅是這一步,已經耗費了科學家無數的心力,直到去年才首次成功獲得了心臟骨架科學家通過將一個供體心臟的全部細胞消化掉,最終得到了由膠原纖維組成的立體心臟骨架結構,從而向未來成功制造出人造心臟邁出了重要一步。
獲得骨架后,科學家利用人體干細胞可向各種組織分化的特點,在特異調控因子的作用下,將干細胞分化培育出諸如心肌細胞、成纖維細胞、心臟起搏細胞、血管平滑肌細胞、血管內皮細胞、心臟內膜細胞、外膜細胞等心臟組織需要的各種細胞,再將這些細胞分別“種植”在心臟骨架上。
所有程序需精確進行,確保萬無一失,最終才有可能成功獲得一顆人造心臟。

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